Антиноцицептивный эффект хондропротекторов

Несмотря на то что у подавляющего большинства взрослых лиц в возрасте старше 30 лет выявляют различные формы структурной дегенерации одного или более дисков, это не всегда сопровождается болями и может быть проявлением процесса старения. Показано, что грыжи межпозвонковых дисков часто не сопровождаются болевым симптомом [1, 2].

РОЛЬ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ ПРИ БОЛЯХ, СВЯЗАННЫХ С ДЕГЕНЕРАЦИЕЙ ДИСКА

Дегенерация диска опосредована нарушением образования провоспалительных медиаторов, секретируемых клетками пульпозного ядра, фиброзного кольца, макрофагами, Т-лимфоцитами и нейтрофилами.

Эти цитокины запускают каскад патофизио- логических реакций со стороны клеток межпозвонковых дисков, которые могут стимулировать ускоренное старение и апоптоз [3–5].

Процесс дегенерации межпозвонкового диска характеризуется подъемом уровней провоспалительных цитокинов: ФНО-a, ИЛ-1a/b, ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-8, ИЛ-2, ИЛ-4,ИЛ-10, хемокинов, простагландинов.
Среди провоспалительных цитокинов наиболее изученными являются ФНО-a и ИЛ-1b [6]. ФНО-a участвует в процессах образования грыжи диска, раздражения нервов и врастания сосудов [7], в то же время ФНО-a и ИЛ-1b способствуют повышению активности генов, кодирующих ферменты, участвующие в разрушении матрикса [8].

Такие же провоспалительные цитокины синтезируют «стареющий» межпозвонковый диск. Реактивные изменения клеток межпозвонкового диска сопровождаются секрецией провоспалительных цитокинов, хемокинов, матриксных протеаз. Данный феномен получил название SASP (SEN- SCENCE ASSOCIATED SECRETORY PHENOTYPE).

В результате дисбаланс катаболических и анаболических процессов приводит к дегенеративным изменениям, развитию протрузии и возникновению дискогенной и радикулярной боли. Миграция иммуноцитов в структуре диска сопровождается разрастанием мелких сосудов и нервных волокон, происходящих из ганглионарных клеток задних корешков.

В этой воспалительной среде выделение таких нейрогенных субстанций, как фактор роста нервов и мозговой нейротрофический фактор, генерируемых структурами межпозвонкового диска и иммунными клетками, вызывает активацию катионных каналов спинномозгового ганглия. Деполяризация этих каналов может инициировать дискогенную и радикулярную боль и усиливать регулируемый цитокинами дегенеративный каскад [9, 10].

В исследовании D. Kraychete и соавт. продемонстрировано, что у лиц с грыжей межпозвонкового диска наблюдается повышение уровней ФНО-a и ИЛ-6 в плазме в сравнении со здоровыми [11].

Пред- полагается, что повышение экспрессии цитокинов может участвовать в процессах, способных модифицировать факторы транскрипции, вовлеченные в генную экспрессию, вызывая экспансию глиальных клеток и, таким образом, приводя к повышению нейрональной гипервозбудимости.

Увеличение концентрации цитокинов в тканях области протрузии диска позволяет предположить их возможную роль в воз- никновении эндоневрального отека и демиелинизации нервных волокон. Кроме того, возбуждая ноцицепторы, цитокины играют ведущую роль в периферической гипералгезии и формировании болевого ответа [12].

В различных исследованиях неоднократно показано, что клетки межпозвонкового диска могут продуцировать ФНО-a и ИЛ-1b уже на начальных этапах протрузии диска [13, 14].

A. Koch и соавт. наблюдали, что увеличение плазменных уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-a) коррелирует с усилением интенсивности бо- ли у пациентов с хронической болью [15].

В многочисленных клинических исследованиях показано, что на фоне терапии дегенеративных заболеваний позвоночника хондропротекторами отмечается как выраженный симптом-модифицирующий эффект (уменьшение тугоподвижности, болевого синдрома), так и структурно-модифицирующий эффект (восстановление трофики тканей хряща и сустава, улучшение рентгенологической картины). Одним из действующих веществ с доказанным антиноцицептивным эффектом при лечении боли в спине является хондроитина сульфат.

ХОНДРОИТИНА СУЛЬФАТ

Хондроитина сульфат (ХС) представляет собой гетерогенный класс полисахаридов, что обусловлено наличием разного числа сульфатных групп, присо- единяющихся в различных позициях, и различиями в молекулярном весе (мол. масса 20000–30000).

Антиноцицептивный эффект хондропротекторов — миф или реальность?

ХС — гликозаминогликан (ГАГ), представленный в некоторых тканях тела, ингибирует разрушение хряща.
Важнейшим классом ферментов, разрушающих ткань хряща, являются матриксные металлопротеиназы (ММП).
Показано, что ХС на 28 % ингибирует синтез ММП-3 (ключевое звено гомеостаза суставных протеогликанов) хондроцитами, индуцированный ИЛ-1b [16].

В модели ОА у крыс ХС предотвращал повышение уровня ММП-9 — пускового момента хрящевой и костной деградации [17].

Было продемонстрировано, что ХС снижает активность индуцированной липополисахаридами ММП-13 в хондроцитах, что сопровождается уменьшением активации р38митоген-активированной белковой киназы и экстрацеллюлярной сигнальной регулирующей киназы [18].

В другом исследовании ХС уменьшал ИЛ-1b индуцированную экспрессию ММП-13 хондроцитами [19].

Позднее было установлено, что ХС, зависимым от дозы образом, на модели остеоартрита у кроликов подавляет стимулированный ИЛ-1 синтез простагландина синовиальными фибробластами, отменяет зависимую от ИЛ-1 ингибицию синтеза гиалуроновой кислоты, ингибирует (в отличие от глюкозамина) зависимый от ИЛ-1 синтез коллагеназы и активность аггреканазы (фермента, участвующего в разрушении протеогликана хряща) [20].

В исследовании in vitro ХС подавлял индуцированную ИЛ-1b экспрессию ЦОГ-2 и простагландин (ПГЕ) [21]

Повышение провоспалительных цитокинов в межпозвонковом диске приводит к снижению синтеза ХС, причем степень снижения содержания ХС в диске прямо пропорцианальна степени его дегенерации.
В настоящее время в терапии дегенеративно- дистрофических заболеваний суставов и позвоночника используют различные лекарственные формы ХС. Широкое применение нашли препараты, представляющие собой раствор ХС для внутримышечного применения. Преимуществом внутримышечного введения препарата ХС является быстрое всасывание в системный кровоток с на- коплением в синовиальной жидкости через 15 ми- нут, а в хрящевой ткани — через 30 минут.

Максимальная концентрация ХС в суставном хряще при его внутримышечном введении достигается через 48 часов [22].

Кроме того, внутримышечный способ введения ХС увеличивает биодоступность и долю нативных молекул в системном кровотоке, что приводит к повышению эффективности проводимой терапии и более быстрому развитию симптоматического эффекта [23].

Первый лекарственный препарат фармацевтической субстанции ХС в форме раствора для инъекций был синтезирован и апробирован в 1987 г. во Всесоюзном научно-исследовательском институте технологии кровезаменителей и гормональных пре- паратов (ВНИИТКГП).

Под руководством заведующей лабораторией биоконтроля гормонов и органопрепаратов д.м.н. Белай В.Б. было проведено экс- периментальное изучение специфического фармакологического действия препарата ХС, условно названного «Артрон», затем получившего название«Мукосат».

В дальнейшем оригинальный ХС — лекарственный препарат Мукосат® — прошел все фазы регистрационных исследований и с 1994 г. используется в качестве лекарственного средства у взрослых для лечения дегенеративно-дистрофичеcких заболеваний с доказанными симптом- и струrтурно-модифицирующими эффектами (рис. 1).

Рис. 1. Динамика суставного синдрома (интегральная оценка) при применении парентеральной формы хондроитина сульфата (Мукосат®) [24]

В отличие от биоактивных концентратов, Мукосат® имеет изученную фармакокинетику: через 15 минут после внутримышечной инъекции ХС обнаруживается в синовиальной жидкости, затем он попадает в суставной хрящ, где его содержание достигает мак- симума через 48 часов [25].

ХОНДРОИТИНА СУЛЬФАТ В КОКРАНОВСКОМ СИСТЕМАТИЧЕСКОМ ОБЗОРЕ

В 2015 г. были опубликованы результаты оценки эффекта хондроитина в купировании болевого синдрома [26].

43 исследования с участием 9110 пациентов были отобраны из числа найденных в электронных ресурсах публикаций и включены в обзор. В рамках 43 исследований 4962 пациента получали терапию хондроитином (в монотерапии или в комбинации с глюкозамином, НПВП), 4148 участников были включены в группы контроля.

Длительность исследований составляла от одного месяца до трех лет. Данные для метаанализа были собраны из 30 исследований, остальные исследования не были включены в метаанализ по причине расхождения основных критериев оценки, использованных в метаанализе.

Из 30 исследований в 18 оценивалась эффективность ХС по сравнению с плацебо, в 3 сравнивался хондроитин с контролем, в 7 — комбиниро- ванная терапия хондроитином и глюкозамином с плацебо, в 8 изучалась комбинированная терапия хондроитином и глюкозамином по сравнению с контролем.

ХОНДРОИТИНА СУЛЬФАТ В СРАВНЕНИИ С ПЛАЦЕБО: ВЛИЯНИЕ НА БОЛЬ

В 12 исследованиях оценивалась динамика болевого синдрома на фоне приема хондроитина или плацебо [26].

По результатам исследований длительностью до 6 месяцев, подтвердилось статистически достоверное преимущество активной терапии: у пациентов, которые принимали ХС, оценки выраженности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 100 мм были в среднем на 10,1 мм меньше, чем в группах плацебо. Клинически значимым считается уменьшение оценки боли на 0,9–1,3 см по шкале 0–10 см [A.M. Kelly, 1998; A.M. Kelly, 2001; K.H. Todd, 1996].

Результаты анализа влияния на боль: монотерапия хондроитином или в комбинации с глюкозамином обеспечивает клинически значимое и статистически достоверное облегчение боли по сравнению с плацебо. Абсолютный эффект улучшения составил 9–10 % и соответствует клинически значимому порогу.

В in vitro исследовании была продемонстрирована способность биоактивного концентрата, содержащего ХС, на 16 % снижать внеклеточное высвобождение ИЛ-6 в культуре хондроцитов [37].

Кроме того, на 35 % снижалось высвобождение ИЛ-8, который является хемокином, устанавливающим хемотаксический поток к суставной поверхности и усиливающим воспалительный процесс за счет присоединения лимфоцитов и нейтрафилов.
Другие авторы выявили, что под влиянием биоактивного концентрата, содержащего ХС, присходит снижение высвобождения фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) на 56 % [38].

Интерпретируя данное наблюдение на клиническую практику, автор делает предположение, что за счет меньшего высвобождения VEGF происходит снижение неоангиогенеза и уменьшение аутокринной стимуляции хондроцитов, что должно оказывать положительные иммунопатогенетические эффекты [37].

ХОНДРОИТИНА СУЛЬФАТ В СРАВНЕНИИ С ПЛАЦЕБО: БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ

В 15 исследованиях получены данные общей частоты отмены препаратов. Количество участников, которым терапию пришлось отменить по любым причинам, не различалось достоверно между группами хондроитина и плацебо [26].

В 10 исследованиях —4 краткосрочных (до 6 месяцев наблюдения) и 6 долгосрочных (более 6 месяцев наблюдения) — получены данные о частоте отмены препаратов по причине развития побочных эффектов.
Статистически достоверных различий между группами хондроитина и плацебо не отмечено. В 8 исследованиях регистрировали частоту побочных эффектов. Статистически достоверных различий между группами хондроитина и плацебо не выявлено. В 6 исследованиях регистрировали частоту серьезных побочных эффектов. По данным долгосрочных наблюдений, риск был достоверно меньшим в группе хондроитина по сравнению с группой плацебо.
Согласно данным краткосрочных исследований, достоверных различий не было.

В 2017 г. в Росздравнадзор был подан «Периодический отчет по безопасности применения лекарственного препарата «Мукосат®» за отчетный период 27 июля 2015 г. — 30 мая 2017 г., в котором на основании зафиксированной за этот период только одной нежелательной реакции сделан вывод, что опыт пострегистрационного применения лекарственного препарата Мукосат® (раствор для внутримышечного введения) свидетельствует о стабильно положительном соотношении «польза — риск» [27].

ХОНДРОПРОТЕКТОРЫ В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА

Заслуживают интерес результаты проспективного экспериментального пилотного клинического исследования Robert G. Klein и соавт. [39], в котором приняли участие 36 пациентов в возрасте от 27 до 62 лет, страдающих длительной (около 8 лет) хроничес- кой болью в спине, не поддающейся консервативному и физиотерапевтическому лечению.

Рис. 2. Динамика болевого синдрома (по ВАШ) на фоне терапии глюкозамином и хондроитином (фиолетовым) и целекоксибом (синий) в течение 6 месяцев. Примечательно, что у целекоксиба в первые недели эффект более выраженный, а впоследствии перестает нарастать, в то время как в группе хондропротекторов отмечается умеренное плавное развитие антиноцицептивного эффекта, неуклонно нарастающего со временем.

Проводились внутридисковые инъекции 1–2 мл раствора, содержащего ХС, глюкозамин, диметилсульфоксид, маркаин и декстрозу. Аналогичные инъекции, но без ХС, проводились в дугоотросчатые суставы на уровне пораженного диска.
Количество манипуляций — от 1 до 4. По результатам терапии у 17 из 30 пациентов отмечалось снижение болевого синдрома по ВАШ на 76 %, а улучшение качества жизни — на 72 % по сравнению с исходным уровнем. У 13 пациентов, напротив, отмечался минимальный ответ на предложенную терапию со средними улучшениями показателей ВАШ на 14 % и улучшения качества жизни на 8 %.

АНТИНОЦИЦЕПТИВНЫЙ ЭФФЕКТ ХОНДРОПРОТЕКТОРОВ В СРАВНЕНИИ C ЦЕЛЕКОКСИБОМ

В двойном слепом мультицентровом клиническом исследовании хондропротекторы продемонстрировали антиноцицептивный эффект, сопоставимый с аналогичным эффектом селективных ингибиторов ЦОГ-2 (циклооксигеназа-2) [28].

В исследовании принимали участие 606 пациентов старше 40 лет с коленным остеоартритом, подтвержденным рентгенологически, и выраженным болевым синдромом (> 301 болевого индекса WOMAC по шкале от 0–500), рандомизированных в две группы.

Пациенты первой группы получали комбинацию ХС 400 мг и глюкозамина гидрохлорида 500 мг ежедневно, 3 раза в день, в течение 6 месяцев.
Пациенты второй группы получали целекоксиб 200 мг и плацебо в первый прием и по две капсулы плацебо в остальные два приема. Результаты показали, что терапия комбинацией хондропротекторов по своим противоболевым эффектам сопоставима с целекоксибом.
В течение 6 месяцев отмечалось уменьшение боли по ВАШ на 48,0 % в группе хондропротекторов по сравнению с 48,8 % в группе целекоксиба (рис. 2).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наряду с дегенеративными изменениями в развитии и прогрессировании остеоартроза весьма важную роль играет воспаление. В пораженном суставе усиливается продукция провоспалительных цитокинов, циклооксигеназы, что инициирует реакции воспаления и усугубляет повреждение хрящевой ткани и окружающих сустав структур.

Ключевое значение в каскаде провоспалительных медиаторов отводится ИЛ-1b, который экспрессируется в пораженном остеоартрозом хряще и стимулирует выработку металлопротеиназ [34]. Кроме того, ИЛ-1b тормозит экспрессию коллагена и протеогликанов, стимулирует синтез и высвобождение эйкозаноидов — простагландинов и лейкотриенов.

Традиционно хондропротекторы рассматривались исключительно как вещества, влияющие лишь на трофику хряща и его структуру, и их эффекты зачастую связывали с непосредственным влиянием на хрящевую ткань и ее частичным восстановлением.

Однако в многочисленных клинических исследованиях было продемонстрировано, что симптом-модифицирующий эффект (а именно уменьшение болевого синдрома) наступает гораздо раньше, чем восстанавливается структура хрящевой ткани.

Результаты ряда рандомизированных плацебо- контролируемых исследований демонстрируют выраженный антиноцицептивный эффект хондропротекторов, сравнимый с НПВП, не только в терапии остеоартроза, но и при хронической боли в спине, что открывает перед клиницистами новые возможности в лечении этого состояния. Следует помнить, что побочные эффекты при дли- тельном приеме НПВП гораздо более часты и опасны, чем таковые у хондропротекторов [35, 36].

Назначение комбинации НПВП и хондропротектора с первых дней лечения позволяет снизить потребность в НПВП, замедляет дальнейшее развитие заболевания.
Понимание закономерностей и связей между использованием хондропротекторов и биомаркерами воспаления может пролить свет на вовлеченные в процесс биологические механизмы. Антиноцицептивный эффект хондропротекторов, вероятно, связан с непосредственным влиянием на провоспалительные цитокины, маркеры системного воспаления. Как было показано in vitro и in vivo, ХС блокирует эффекты ИЛ-1b.

У пациентов, применявших высокие дозы ХС, наблюдалось снижение высокочувствительного СРБ в крови и снижение PGE-M в моче.

На сегодняшний день представления о механизмах действия так называемых «хондропротекторов» существенно изменились. Это связано прежде всего с открытием их независимых противовоспалительных и анальгетических свойств. Полученные в многочисленных исследованиях данные, подтверждающие способность этих препаратов ингибировать провоспалительные цитокины, открывают новые перспективы их применения в терапии не только артралгий, но и других хронических болевых синдромов.

Рассмотренные выше результаты достоверно подтверждают наличие антиноцицептивного эффекта у хондропротекторов, который характеризуется ранним началом и постепенным развитием с длительным сохранением результата даже после отмены терапии. В настоящее время эффективность хондропротекторов изучена и подтверждена во многих экспериментальных и клинических исследованиях [29–32].

Они являются обязательным компонентом комплексной терапии остеоартроза, рекомендованы с этой целью Европейской антиревматической лигой (EULAR) для уменьшения боли, улучшения функции суставов; эффект сохраняется в течение нескольких месяцев после их отмены, кроме того, они хорошо переносятся больными [33].

С учетом вышеизложенного при подборе комплексного лечения дорсалгий важно включение в комплексную терапию лекарственных препаратов, патогенетическое действие которых проявляется как улучшением состояния межпозвонковых дисков и фасеточных суставов, так и уменьшением выраженности воспалительных процессов в перечисленных структурах.
Безусловно, необходимы новые исследования для уточнения важных для клиницистов вопросов дозировок, сроков и предикторов лечения, оценки возможных нежелательных эффектов при разных типах болевых синдромов.

Литература