Форсифицированная терапия остеоартрита

Ожидается рост распространенности ОА за счет постарения популяции и увеличения лиц с ожирением [2, 3].
По прогнозам, к 2020 г. ОА займет 4-е место среди причин инвалидности [4].

Из-за высокой распространенности и риска ранней инвалидизации ОА относят к заболеваниям, имеющим важное медико-социальное значение для общества. Среди значимых факторов риска заболевания выделяют возраст, женский пол, повышенную массу тела и травмы.

Поражение суставного хряща с нарушением катаболических и анаболических процессов в матриксе служит морфологической основой ОА, но сам хрящ не является непосредственным источником клинической симптоматики данного заболевания, что может быть одной из причин отсутствия прямой связи между характером структурных изменений и выраженностью болевого синдрома.

Возникновение болевого синдрома обусловлено различными механизмами и прежде всего развитием воспалительного процесса. Важная роль в патогенезе боли при ОА принадлежит синовиальному воспалению и иммунным нарушениям.

Воспаление участвует в деградации хряща за счет гиперпродукции провоспалительных цитокинов: интерлейки- на-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли альфа (ФНО- альфа) и других, которые способствуют активации ряда ферментов (коллагеназы, агреканазы, эласта- зы, простагландина Е2 и пр.), повреждающих коллаген и протеогликаны.
Важнейшим классом ферментов, разрушающих ткань хряща, являются матриксные металлопротеиназы (ММП).

Начавшееся высвобождение биологически активных веществ поддерживает воспаление в тканях сустава, в результате чего происходит повреждение синовиальной оболочки сустава с развитием реактивного синовита и повышением продукции провоспалительных цитокинов, что замыкает порочный круг.

Кроме того, цитокины индуцируют высвобождение простагландина Е2 и гистамина из хондроцитов и тучных клеток, что в свою очередь может приводить к повышению чувствительности ноцицепторов. Все эти факторы играют важную роль в моделировании воспаления и формировании боли при ОА [5].

С учетом вышеизложенного подтверждается обоснованность использования симптоматических препаратов замедленного действия для лечения ОА ― SYSADOA. Наиболее изученным представителем этой группы препаратов, называемых также хондропротекторами, является фармацевтическая субстанция хондроитина сульфат (ХС).

Хондроитина сульфат (Chondroitin sulfate): результаты исследований, подтверждающие фармакологическую активность препарата

ХС представляет собой гетерогенный класс полисахаридов, что обусловлено наличием разного числа сульфатных групп, присоединяющихся в различных позициях, и различиями в молекулярном весе (мол. масса ― 20 000―30 000).

ХС ― гликозаминогликан, представленный в некоторых тканях тела, ингибирует разрушение хряща. Существуют 2 типа ХС. Хондроитин-4-сульфат (см. рисунок), у которого сульфогруппа расположена у 4-го атома углерода N-ацетилгалактозаминового остатка, из- влекается преимущественно из тканей млекопитаю- щих. Хондроитин-6-сульфат, у которого сульфогруппа расположена у 6-го атома углерода, извлекfется преимущественно из акульего хряща.
Эти 2 ти- па ХС неодинаковы и имеют различные молекуляр- ный вес, потенциальную биодоступность и чистоту [6].

Еще в 60-е годы ХХ века исследователями был сделан вывод, послуживший основанием для применения ХС в терапии ОА.
В 1963 г. опубликована статья, в которой были представлены данные исследования при аутопсии уровня ХС в хрящах суставов людей, при жизни страдавших ОА.

Оказалось, что количество ХС в таких случаях снижено и прямо коррелирует с тяжестью поражения сустава. Также изменяется соотношение ХС и белка в протеогликане хряща в сторону белка. Авторы предположили, что основной причиной этих нарушений при ОА является усиление ферментативного разрушения хряща [7].

В одном из ранних исследований in vitro было показано, что ХС вызывает увеличение содержания РНК в хондроцитах, коррелирующее с повышением синтеза протеогликана и коллагена, ингибирует активность лейкоцитарной эластазы.
Наиболее эффективным ингибитором оказался хондроитин-6- сульфат, способный ингибировать эластазу на 60% [8].

Матриксные металлопротеиназы (ММП) являются важнейшим классом ферментов, разрушающих ткань хряща. Показано, что ХС на 28% ингибирует синтез ММП-3 (ключевое звено гомеостаза суставных протеогликанов) хондроцитами, индуцированный ИЛ-1b [9].

В модели ОА у крыс ХС предотвращал повышение уровня ММП-9 ― пускового момента хрящевой и костной деградации [10].

Также было продемонстрировано, что ХС снижает активность индуцированной липополисахаридами ММП-13 в хондроцитах, что сопровождается уменьшением активации р38 митоген-активированной белковой киназы и экстрацеллюлярной сигнальной регулирующей киназы [11].

В другом исследовании ХС уменьшал ИЛ-1b индуцированную экспрессию ММП-13 хондроцитами [12].

Позднее на модели ОА у кроликов было установлено, что ХС зависимым от дозы образом подавляет стимулированный ИЛ-1 синтез простагландина синовиальными фибробластами, отменяет зависимую от ИЛ-1 ингибицию синтеза гиалуроновой кислоты, ингибирует (в отличие от глюкозамина) зависимый от ИЛ-1 синтез коллагеназы и активность агреканазы (фермента, участвующего в разру- шении протеогликана хряща) [13].

В исследовании in vitro ХС ингибировал индуцированную ИЛ-1b экспрессию генов NO синтазы, циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) и микросомальной простагландин-Е-синтазы-1 (mPGES-1) [14]. На мышах специальной породной линии (40 C57 Black 6N mice), склонных к поражению суставов по типу ОА, показано, что у них повышена продукция оксида азота (NO), а предварительное введение ХС ее нормализует.

Авторы считают, что высокий уровень NO в хряще может быть важным звеном патогенеза повреждения и хряща, и субхондральной кости при ОА. Таким образом, подавление синтеза NO хон- дроцитами ― важный элемент терапевтического действия ХС [8].

В исследовании in vitro показана способность ХС подавлять и индуцированный NO апоптоз хондроцитов [15].

В последние годы большое внимание привлекают патологические эффекты фактора транскрипции NF-kB (ядерный фактор «каппа-би»). Были получены экспериментальные данные об ингибиции NF-kB в гепатоцитах при использовании ХС.

Авторы высказывали предположение, что ХС может использоваться и при других заболеваниях, так как в хряще некоторые эффекты ХС могут быть связаны с ингибицией фактора ядерной транслокации NF-kB, а в синовиальной мембране подавление отека и эффузии ХС ― с ингибицией ядерной транслокации NF-kB.
Эти исследования подтверждают гипотезу, что ХС способен редуцировать активацию NF-kB и в других тка- нях [16].

Также в исследовании показано, что продукты ферментной деполимеризации эндогенных и экзогенных ХС (полисахариды весом 3―15 кДа) способны напрямую системно влиять на такие компоненты иммунного ответа, как хемотаксис лейкоцитов, освобождение лизоцима из лизосом, а также защищать плазматические мембраны от активных форм кислорода. Если нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) больше действуют на экссудацию и, соответственно, отек, то ХС ― на клеточные реакции [17].

Проведенные in vitro и in vivo исследования выявили выраженное усиливающее влияние ХС на процесс синтеза протеогликанов на модели ОА (повреждение хряща, инициированное хемопапаином) [18].

Рассмотренные выше результаты достоверно подтверждают наличие противовоспалительного эффекта у ХС. В настоящее время эффективность хондропротекторов, в том числе ХС, хорошо изучена и подтверждена во многих экспериментальных и клинических исследованиях [11, 19―21].

Хондропро- текторы являются обязательным компонентом комплексной терапии ОА, рекомендованы с этой целью Европейской антиревматической лигой (EULAR) для уменьшения боли, улучшения функции суставов; эффект сохраняется в течение нескольких месяцев после их отмены, кроме того, они хорошо пере- носятся больными [22].

Данные клинической эффективности ХС при ОА

В 2015 г. в базе Кокрановской библиотеки опубликованы данные по оценке ХС при ОА [23].

Из числа найденных в электронных ресурсах публикаций были отобраны и включены в обзор 43 исследования с участием 9110 пациентов. В рамках 43 исследований 4962 пациента получали терапию хондроитином (в монотерапии или в комбинации с глюкозамином, НПВП), 4148 участников были включены в группы контроля.

Длительность исследований составляла от 1 мес до 3 лет. Данные для метаанализа собраны из 30 исследований, остальные исследования не были включены в метаанализ по причине расхождения основных критериев оценки, использованных в метаанализе.
Из 30 исследований в 18 оценивалась эффективность ХС по сравнению с плацебо, в 7 ― комбинированная терапия хондроитином и глюкозамином по сравнению с плацебо, в 8 ― комбинированная терапия хондроитином и глюкозамином по сравнению с контролем, в 3 ― терапия хондроитином по сравнению с контролем.

Кокрановский обзор показал, что у пациентов с ОА ХС:

Первый лекарственный препарат фармацевтической субстанции ХС в форме раствора для инъекций был синтезирован и апробирован в 1987 г. во Всесоюзном научно-исследовательском институте технологии кровезаменителей и гормональных препаратов.

Мукосат имеет в своей базе все фундаментальные исследования (доклиниче- ские и клинические) и с 1994 г. используется в качестве лекарственного средства у взрослых для лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний.

Данные симптом- и структурно-модифицирующих эффектов препарата Мукосат соответствуют
данным кокрановского обзора: Cochrane Database of Systematic Reviews, 2015 г. [23].

Терапия ХС:

Данные клинических исследований (КИ) препарата Мукосат [24]
Терапия препаратом Мукосат:

Фармакокинетика ХС

В отличие от биоактивных концентратов Мукосат имеет изученную фармакокинетику. После внутримышечного введения ХС легко всасывается. Уже через 30 мин после инъекции он обнаруживается в крови в значительных концентрациях. Максимальная концентрация ХС в плазме достигается через 1 ч, затем постепенно снижается в течение 2 сут.

ХС накапливается главным образом в хрящевой ткани. Синовиальная оболочка не является препятствием для проникновения препарата в полость сустава. Через 15 мин после внутримышечной инъекции ХС обнаруживается в синовиальной жидкости, затем он попадает в суставной хрящ, где содержание препарата достигает максимума через 48 ч [25].

Обсуждение

Наряду с дегенеративными изменениями в развитии и прогрессировании ОА важную роль играет воспаление. В пораженном суставе усиливается продукция провоспалительных цитокинов, циклооксигеназы, что инициирует реакции воспаления и усугубляет повреждение хрящевой ткани и окружающих сустав структур.
Традиционно хондропротекторы рассматривались исключительно как вещества, влияющие лишь на трофику хряща и его структуру, и их эффекты зачастую связывали с непосредственным влиянием на хрящевую ткань и ее частичным восстановлением.

В настоящее время представления о механизмах действия хондропротекторов существенно изменились. Это связано прежде всего с открытием их противовоспалительных и анальгетических свойств, которые проявляются гораздо раньше, чем восстанавливается структура хрящевой ткани.
Доказанная в многочисленных in vitro и in vivo исследованиях способность SYSADOA ингибировать провоспалительные цитокины открывает новые перспективы для препаратов этой группы в терапии ОА.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES